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Desarrollan anticuerpos contra el veneno de alacrán

En la actualidad, el desarrollo de nuevos fármacos está relacionado con la visualización de la estructura tridimensional del blanco a atacar.
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Desarrollan anticuerpos contra el veneno de alacrán

UNAM. En la actualidad, el desarrollo de nuevos fármacos está relacionado con la visualización de la estructura tridimensional del blanco a atacar. El Tamiflu, por ejemplo, es un fármaco de diseño desarrollado a partir del conocimiento de la estructura del sitio activo de la neuraminidasa de la influenza humana.

Alrededor del mundo, todas las compañías farmacéuticas de renombre cuentan en su área de investigación y desarrollo con al menos un grupo dedicado a la cristalografía de macromoléculas, técnica más utilizada para obtener este tipo de información estructural. En México, existen alrededor de cinco equipos enfocados a estos estudios.

Con un trabajo multidisciplinario que involucró a cuatro grupos de investigación en tres áreas distintas, integrantes del Instituto de Fisiología Celular (IFC) de la UNAM, en colaboración con académicos del Instituto de Biotecnología (IBt), obtuvieron el premio CANIFARMA 2010, en el área de Investigación Tecnológica, que otorgan la Cámara Nacional de la Industria Farmacéutica y el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología.

El trabajo ganador, “Herramienta para el desarrollo de anticuerpos: bases estructurales de la neutralización del veneno del alacrán Centruroides noxius Hoffman por medio de un anticuerpo tipo scFv”, conjunta el ataque a un problema de salud pública mundial con la creación de un formato de anticuerpos recombinantes de origen humano y la incorporación de la tecnología de cristalografía de rayos X, como parte indispensable para su mejoramiento y avance, explicó Alfredo Torres Larios, del IFC.

Centruroides noxius Hoffman

Anualmente, se estima que ocurren 1.2 millones de picaduras de alacrán en el orbe, con más de tres mil muertes reportadas. Los antivenenos de tercera generación o faboterápicos son el método de elección para su tratamiento, pero por las posibles reacciones adversas ocasionadas por choque alérgico, ha continuado la búsqueda de una cuarta generación.

Algunos de los componentes del veneno de ese insecto son toxinas que se unen a los canales iónicos y bloquean o modifican su funcionamiento. Entre ellas, la Cn2, específica para canales de sodio de mamífero, es el péptido más abundante y el más tóxico.

El fragmento variable de cadena sencilla (scFv) 9004G es un anticuerpo recombinante de origen humano de 250 aminoácidos originado en Escherichia coli. Por su tamaño, origen y forma de producción, su uso disminuye significativamente la probabilidad de choques anafilácticos y potenciales costos de producción. Forma un complejo muy estable con la toxina Cn2 y neutraliza los efectos de esta última y del veneno completo de C. noxius.

Escherichia coli. C. noxius.

En el trabajo ganador del premio CANIFARMA se resolvió la estructura tridimensional del complejo entre el anticuerpo 9004G y la toxina Cn2, mediante cristalografía de rayos X, que constituye el primer reporte a nivel mundial que describe la estructura de un complejo de una toxina de alacrán con un anticuerpo, además de aportar información imposible de discernir con cualquier otra técnica.

El análisis del complejo 9004G-Cn2 muestra con precisión la región de interacción entre las dos proteínas, así como su grado de complementariedad y la naturaleza química de los vínculos presentes.

Mientras, su interfase explica las bases estructurales por las que el anticuerpo ejerce su acción neutralizante, debido a que el sitio de unión al antígeno de 9004G se traslapa con una región de la toxina que está conformada por varios residuos que se han reportado como importantes para la interacción y actividad de las ß-toxinas de alacrán sobre los canales de sodio de mamífero.

Este hecho corrobora, por un lado, la superficie de interacción de la toxina con el canal, lo que es importante para el estudio farmacológico de los canales iónicos y, por otro, es el punto de inicio para la optimización de la siguiente generación de fragmentos de anticuerpos recombinantes de origen humano, que neutralicen de una manera más potente los principales efectos del veneno.

Alfredo Torres refirió  que “nuestro trabajo representa un ejemplo del poder de la tecnología empleada para el estudio en general de las interacciones fármaco-receptor”.

Al referirse al premio, el universitario comentó que es un gran estímulo para su desarrollo profesional, pues se encuentra en la etapa inicial de su carrera. Además, le permitirá visualizar una proyección a largo plazo sobre el reconocimiento de la metodología que utilizan en el laboratorio.

El trabajo ganador fue producto de la colaboración con Juan Carlos Canul, Lidia Riaño, Enrique Rudiño, Baltazar Becerril y Lourival Possani, investigadores del IBt.