Opinión

El estrés oxidativo y la inflamación crónica durante el envejecimiento

El envejecimiento constituye un proceso en el cual se produce un detrimento progresivo de las funciones fisiológicas, pérdida de la homeostasis, y la disfunción de tejidos y órganos.
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El estrés oxidativo y la inflamación crónica durante el envejecimiento

Por. Dra. Irina Wilkins, Presidenta de Asociación de estrés oxidativo

El envejecimiento constituye un proceso en el cual se produce un detrimento progresivo de las funciones fisiológicas, pérdida de la homeostasis, y la disfunción de tejidos y órganos, lo que incrementa la vulnerabilidad a la muerte. Ha sido considerado un proceso multifactorial y complejo, que contempla aspectos genéticos y ambientales.

Durante años, varias han sido las hipótesis propuestas que han intentado dar  explicación al proceso de envejecimiento. Sin embargo, una de las más estudiadas y  aceptadas en cuanto a las bases moleculares del envejecimiento ha sido la teoría de los radicales libres o del estrés oxidativo, planteada por Denham Harman en 1956.

La teoría de los radicales libres planteada por Harman propone que las especies reactivas del oxígeno (ERO), generadas de forma endógena como productos del metabolismo oxidativo, juegan un papel fundamental en el proceso de envejecimiento.

Posteriormente, fue identificado el protagonismo de la mitocondria como fuente generadora de ERO y su implicación en el envejecimiento. Asimismo, varias evidencias científicas demostraron inequívocamente que durante el envejecimiento se producen una serie de daños oxidativos mediados por las ERO, y la disrupción del equilibrio antioxidantes/prooxidantes. Por lo que actualmente, la teoría de los radicales libres es
nombrada como teoría del estrés oxidativo.

Daño oxidativo a biomoléculas durante el envejecimiento

Durante el proceso de envejecimiento tiene lugar un incremento del daño oxidativo al

ADN, acumulándose mutaciones puntuales que contribuyen al detrimento de las funciones fisiológicas, o en casos extremos a la aparición de enfermedades como el cáncer. Los daños y alteraciones que se producen en el material genético afectan la expresión de genes que codifican para funciones esenciales de las células, tales como rutas transcripcionales y el propio ciclo celular. Estas afectaciones son especialmente sensibles cuando las células dañadas son células madres, por lo que puede verse afectado el recambio celular y la reparación tisular.

El daño oxidativo al ADN también provoca acortamiento de los telómeros, lo que favorece que la célula pueda entrar en un proceso de senescencia, momento en el cual cesa de replicarse. Entre los agentes causales de dichas afectaciones se encuentran  las ERO, destacándose el radical hidroxilo (•OH) el cual puede atacar todos los componentes del material genético. El organismo no cuenta con sistemas detoxificadores para este radical, por lo que una vez formado puede causar daños,  irreversibles en muchos casos, responsables del envejecimiento celular.

Las proteínas son igualmente sensible al daño oxidativo mediado por ERO. Las afectaciones estructurales y funcionales que tiene lugar en estas biomoléculas pueden conllevar a la pérdida de funciones esenciales para las células. En muchas ocasiones, las proteínas dianas del daño son receptores celulares, enzimas, y factores transcripcionales imprescindibles para la viabilidad celular. El aumento del daño oxidativo y la imposibilidad de los sistemas de reparo o defensa antioxidante de corregir o prevenir dichas alteraciones contribuye al envejecimiento precoz.

Los lípidos y carbohidratos dañados por especies oxidantes pueden convertirse en moléculas antigénicas, lo que condiciona una respuesta inmunológica contra lo propio que en condiciones de estrés oxidativo no alcanza la resolución. Varios estudios han demostrado que las modificaciones oxidativas de lípidos y carbohidratos constituyen eventos patogénicos en muchas enfermedades asociadas al envejecimiento. Un ejemplo lo constituye la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad, evento molecular clave en el inicio y desarrollo de las lesiones ateroscleróticas. Igualmente, en el caso de la artritis reumatoide se producen cambios estructurales en carbohidratos y péptidos presentes en las articulaciones, que conllevan a una respuesta autoinmune que exacerba el daño tisular. La mayoría de los procesos degenerativos que tienen lugar durante el envejecimiento están asociados a un aumento del daño oxidativo.  

La inflamación crónica como contribuyente del envejecimiento celular


La respuesta inflamatoria es una cascada de eventos moleculares y celulares complejos que tiene como objetivo eliminar patógenos e impedir el daño tisular. En condiciones fisiológicas, la fase resolutiva de la cascada inflamatoria restaura la homeostasis. Sin embargo, cuando el proceso inflamatorio persiste ya sea por un déficit del sistema inmunológico de corregir el daño, el impedimento de eliminar el patógeno, o por una sobre-activación de los componentes celulares que intervienen en la respuesta inflamatoria, entre otras causas. En tales condiciones, se generan de forma anómala una serie de mediadores proinflamatorios (citoquinas, proteínas de fase aguda, factores tisulares y ERO, entre otras) que contribuyen a la cronicidad de la inflamación. La no resolución de la respuesta inflamatoria conlleva a la instauración de una serie de estados fisiopatológicos, como el cáncer, la aterosclerosis, la diabetes mellitus, neurodegenerativas, etc., que en muchas ocasiones están asociadas al rnvejecimiento.

El estrés oxidativo y la inflamación son dos procesos íntimamente relacionados, uno conlleva al otro, y viceversa. Durante el envejecimiento, el estrés oxidativo y la inflamación subcrónica aceleran los mecanismos de senescencia celular y con el ello el cese de las funciones fisiológicas.

En adultos mayores existe un aumento de los niveles sistémicos de citoquinas proinflamatorias, proteínas de fase aguda, y ERO, en comparación con personas jóvenes. El aumento de los mediadores de la inflamación se ha podido detectar aun sin que exista una patología instaurada en el organismo. Lo que lleva a suponer que la inflamación subcrónica no resolutiva contribuye al igual que el estrés oxidativo al envejecimiento.

En la actualidad han sido identificados varios puntos de contacto entre el estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria en el envejecimiento. Uno de ellos es la activación inducida por ERO de los receptores tipo toll (TLR) presentes en los linfocitos T, lo que contribuye a la inducción de la respuesta inflamatoria. Varias evidencias científicas demuestran que la inflamación que tiene lugar en procesos de isquemia/reperfusión está mediado, en parte, por la sobreexpresión de los TLR en condiciones de estrés oxidativo. Igualmente, se ha demostrado que la expresión del TLR2 mediada por ERO contribuye al daño endotelial y la inflamación vascular durante la aterogénesis.

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La inflamación crónica como contribuyente del envejecimiento celular






Durante el envejecimiento, se exacerba la activación de factores de transcripción proinflamatorios como el NFkappaB, el activador de proetínas-1, así como las quinasas activadas por mitógenos (MAPK). Estos factores que son activados por ERO y citoquinas proinflamatorias generan productos génicos que están relacionados con la propia respuesta inflamatoria, lo que conlleva a la instauración de un lazo amplificador de la inflamación. Por lo que no se alcanza la fase resolutiva y se instauran daños que contribuyen al envejecimiento celular y la aparición de enfermedades.          


* Presidenta Asociación Mexicana de Estrés Oxidativo

* Presidenta Asociación Mexicana de Estrés Oxidativo

teléfono de contacto: 00 5255- 56 82 91 00


Referencias

1. Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. J.
Gerontol 1956; 11:298-300.

2. Bokov A, Chaudhuri A, Richardson A. The role of oxidative damage and stress in
aging. Mech Ageing Dev 2004; 125:811-826.

3. Muller F, Lustgarten MS, Jang Y, Richardson A, Van Remmen H. Trends in
oxidative aging theories. Free Radic Biol Med 2007; 43:477-503.

4. Troen R. The biology of aging. Mt Sinai J Med 2003; 70(1):3-22.

5. Cadenas E, Davies KJ. Mitochondrial free radical generation, oxidative and
aging. Free Radic Biol Med 2000; 29:222-30.

6. Salmon AB, Richardson A, Pérez VI. Update on the oxidative stress theory of
aging: Does oxidative stress play a role in aging or healthy aging? Free Radic
Biol Med 2010; 48:642-655.

7. Gil L. Oxidative stress in aging: Theoretical outcomes and clinical evidences in
humans. Biomed Aging Pathol 2011; 1:1-7.


Referencias